Актриса, ставшая известной благодаря сериалу «Теории большого взрыва», в 28 лет удостоилась звезды на «Аллее славы» в Голливуде.

Свою первую серьезную роль Кейли Куоко получила в 1992 году, исполнив роль Конни Реинхард в фильме «Зыбучие пески», в том же году она снялась в роли Кэтрин Картер в фильме «Виртуозность» вместе с Расселом Кроу и Дензелом Вашингтоном.

Самой заметной работой Куоко стала роль девушки-официантки Пенни в комедийном сериале «Теория Большого взрыва» 2007 года. В нём актриса продолжает сниматься и по сей день.